SMA Nedir?

1890’lı yılların başlarında, Avusturya Graz Üniversitesi’nden Avusturyalı klinisyen Guido Werdnig ve Almanya Heidelberg’den Alman doktor Johann Hoffmann; erken bebeklik döneminde başlangıç gösteren, omurilikteki ön kısım sinir hücrelerinin kaybına bağlı ilerleyici kas zayıflığına neden olan ve ölümle sonuçlanan bir kas-sinir rahatsızlığı tanımlamıştır. Bu iki bilim insanı ortak ele aldıkları raporda, Werdnig-Hoffmann hastalığı olarak adlandırılan ciddi spinal müsküler atrofi tipinin (SMA) ilk tam açıklamasını sunmuştur. SMA o zamandan beri; omurilikte bulunan ve kas hareketinden sorumlu sinir hücrelerinin ilerleyici kaybına yol açan, ciddi olgularda ilerleyici kas güçsüzlüğü ve kas yıkılması ile karakterize, sıklıkla yanı sıra konuşma, yutma ve nefes alma sorunlarına da neden olan ve ölümle sonuçlanabilen nadir bir genetik durum olarak tanımlanmaktadır. Bebeklerde ve küçük çocuklarda önde gelen genetik nedenli ölüm nedeni olmakla birlikte her 6.000 ila 10.000 canlı doğumda 1 görüldüğü ve 40-60 kişide 1 taşıyıcı olduğu tahmin edilmektedir. SMN1 genindeki mutasyonlar açısından, hastalığı taşıyan birey sıklığının 1/38 ile 1/70 arasında olduğu tahmin edilmektedir. 2009 yılında Kuzey Amerika’da bulunan farklı etnik gruplardaki taşıyıcı sıklığının belirlenmesini amaçlayan bir çalışmada, taşıyıcı birey sıklığının Kafkasyalılar’da en yüksek (%2,7) olduğu saptanmıştır. Ülkemizde ise bölgesel olarak yapılan çalışmalar dışında; SMA’nın hangi etnik kökenlerde ne sıklıkta görüldüğünü araştıran bir çalışma yoktur. Bu nedenle ülkemize ait SMA sıklık verileri bulunmamaktadır. Taşıyıcıların tipik olarak, mutasyona uğramış gene sahip ve bunu çocuklarına aktarabilen sağlıklı kişiler oldukları bildirilmiştir.

SMA’nın nedenleri

SMA tiplerinin neredeyse tamamı (%95), “survival motor nöron (SMN)” proteininin üretimini bozan SMN1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. SMN, vücuttaki hemen her hücrede bulunur ve protein dengesinin korunmasında rol oynar. Normal gelişimde, omurilikte kas hareketlerinin oluşmasını sağlayan sinir hücreleri, anne karnındayken sayıca fazla olmakla birlikte gebelik süreci devam ettikçe bu hücrelerin sayısında azalma ortaya çıkmaktadır. Bu olağan hücre ölüm sürecinin belli bir aşamada durması gerekmektedir. Bu süreç durmadığında, doğuma yakın süreçte ve doğum sonrasında hücre ölümü devam eder. SMN, sinir hücrelerindeki bu ölüm sürecini durduran proteindir. SMN protein seviyelerinin anne karnındaki gelişim sırasında azaldığı halihazırda gösterilmiş olmakla birlikte, insan omuriliğindeki normal SMN proteininin anne karnındaki evre ve doğum sonrası evreler arasında 6,5 kat düştüğü saptanmıştır. Genetik araştırmalar, SMA’nın anne ve babadan gelen SMN genlerindeki mutasyonlardan kaynaklandığını göstermektedir. SMN geninin SMN1 ve SMN2 olarak adlandırılan iki adet kopyası mevcuttur. Bu kopyaların her biri 5. kromozom üzerinde bulunur. SMN2, SMA’lı tüm hastalarda mevcut olmakla birlikte SMN2, SMN üretimi açısından SMN1 kadar etkin değildir. Bunun sebebi, yapısındaki bir nükleotitin farklı oluşudur. Bu sebeple protein üretimi sürecinde “birleşme” çoğunlukla eksik olur ve buna bağlı olarak SMN proteini çoğunlukla tam uzunlukta elde edilemez ve hızla ortadan kaldırılır. Bu nedenle SMN2 geni SMN proteininin sadece %10’unu üretebilmektedir. SMN eksikliği, istemli kas hareketini kontrol eden özelleşmiş sinir hücrelerinin (motor nöronlar) ölümüne neden olmaktadır. Motor nöronların bu ilerleyici kaybı, SMA ile karakterize kas zayıflığına ve kaybına yol açmaktadır.

SMA tiplerinden herhangi birinin gelişmesi için, çocuğun anne ve babasınının ikisinden de mutasyona uğramış SMN1’i miras olarak alması gerekmektedir. SMA çekinik (otozomal resesif) genetik geçişe sahiptir ve hem anne hem de babanın taşıyıcı (bozuk geni taşıyan fakat hasta olmayan bireyler) olması durumunda; beklenen her doğum için %25 riskle hasta çocuk sahibi olmaları ihtimali mevcuttur. Hastalığın şiddeti çoğunlukla, SMN kaybını kısmen telafi edebilen SMN2 geninin sahip olduğu kopya sayısı ile belirlenmektedir. Tipik olarak, bir hastada ne kadar çok SMN2 geni kopyası var ise, hastalığın şiddeti o kadar düşük olmaktadır. Yalnızca bir kusurlu SMN1 kopyası olan kişilerde SMA gelişmeyecek, ancak taşıyıcı olacaklar, yani mutasyona uğramış geni çocuklarına geçirebileceklerdir. Her iki ebeveyn de SMA taşıyıcısıysa, mutasyona uğramış iki SMN1 kopyasını ve dolayısıyla hastalığı çocukların her birine aktarma şansı %25 ve biyolojik çocuklarının her birinin taşıyıcı olma riski %50 olacaktır. Diğer, daha nadir SMA türleri, SMN1 dışındaki genlerdeki mutasyonlarla bağlantılıdır. Bunlara Finkel tipi SMA, solunum sıkıntısı olan SMA, alt ekstremite baskınlığı olan SMA, Kennedy hastalığı, X'e bağlı infantil SMA ve ilerleyici miyoklonik epilepsili SMA dahildir.