SMA Tiplerine Özgü Yeni Biyobelirteçler

Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, farklı spinal müsküler atrofi (SMA) tiplerini ayırt edebilen yeni protein biyobelirteçleri tanımlandı. Araştırmacılar, keşfin, hasta sınıflandırması, tedavi etkinliğinin izlenmesi ve ciddiyete özgü tedavilerin belirlenmesi için biyobelirteçler olarak faydalarını belirlemenin daha fazla araştırmayı desteklediğini belirttiler. Neredeyse tüm SMA vakalarına, SMN1 genindeki mutasyonlar neden olur ve bu, omurilikte en yüksek seviyelere sahip, vücutta bulunan bir protein olan SMN'de bir eksikliğe yol açar. Omurilikteki motor nöronlar özellikle SMN eksikliğine karşı savunmasızdır. Semptomların başladığı yaşa ve ciddiyetine bağlı olarak farklı SMA türleri vardır. SMN2 adı verilen SMN proteinini üretmek için kullanılabilecek başka bir genin kopya sayısı da hasta sonuçlarına katkıda bulunur ve daha fazla SMN2 gen kopyası genellikle daha az şiddetli hastalık ile ilişkilidir. Şimdiye kadar, SMA'daki değiştirilmiş moleküler yolakları ortaya çıkarmak için yapılan araştırmalar, ciddi vakalardan alınan örneklere odaklandı. Bununla birlikte, şiddetli SMA'da yer alan moleküler yolların, durumun daha az şiddetli formlarıyla da ilgili olup olmadığı açık değildir. Sonuç olarak, hasta sınıflandırması için biyobelirteçlerin farklı SMA türleri arasında tercüme edilip edilmeyeceği bilinmemektedir. 

SMN proteini, protein üretiminde önemli bir rol oynadığından, Birleşik Krallık'ta Keele Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, farklı SMA şiddetlerinde protein üretim profillerini analiz ettiler. Amaçları, SMN eksikliğine verilen moleküler yanıtın farklı SMA türleri arasında benzer olup olmadığını değerlendirmek ve farklı hastalık türleri ve şiddetleri arasındaki farklılıkları bulmaktı. Ekip, SMA tip 1'li beş kişiden, SMA tip 2'li beş kişiden ve SMA tip 3'lü dört kişiden fibroblastlar topladı ve kültürledi. Karşılaştırma için aynı yaş grubundaki dokuz sağlıklı bireyden de hücreler toplandı. Fibroblastlarda, daha sonra farklı proteinlerin veya proteomik profillerin varlığı araştırıldı. 

Analiz, SMA tip 1 ve tip 3 hastalardan alınan fibroblastlarla karşılaştırıldığında, SMA tip 2'den gelenlerin, bireyler arasında proteomik profillerinde daha geniş bir değişkenliğe sahip olduğunu ortaya koydu. Araştırmacılar, tüm SMA tip 2 hastalarının üç SMN2 kopyası taşıdığı için SMN2 kopya numarasıyla açıklanamadığını belirttiler. SMA tip 3 fibroblastları, SMA tip 1 veya tip 2 fibroblastlarla karşılaştırıldığında, bireysel hastalar arasında proteomik profillerde istatistiksel olarak anlamlı daha düşük bir varyasyon seviyesi gösterdi. Bu, SMA tip 3 hastalarının SMN2 kopya sayısında en fazla değişkenliğe ve en geniş yaş aralığına sahip olmasına rağmen gözlendi.

Dört potansiyel biyobelirteç

Beklendiği gibi, kontrollere kıyasla tüm SMA şiddetlerinde hasta fibroblastlarında toplam SMN proteini seviyesi tutarlı bir şekilde azaldı, ancak bu seviyeler SMA tipleri arasında farklılık göstermedi. Kontrollerle karşılaştırıldığında hasta fibroblastlarındaki farklı proteinlerin nispi bolluğunu belirleyen diferansiyel protein ekspresyonu analizi, SMA tip 1 fibroblastlarda 120, SMA tip 2 fibroblastlarda 49 ve SMA tip 3 hücrelerinde 77 farklı şekilde eksprese edilmiş protein buldu. Bununla birlikte, araştırmacılar, bu proteinlerin hiçbirinin, tüm SMA tiplerinde diferansiyel ekspresyon kriterlerini tutarlı bir şekilde karşılamadığını ve proteomik profiller arasında çok az örtüşme olduğunu belirtti. Tüm SMA türleri arasında, proteomik profillerde istatistiksel olarak anlamlı bir ortaklık görülmedi, ancak bazı profiller üç veri setinden ikisinde önemli ölçüde zenginleştirildi.

Üç SMA tipini birbirinden ayıran protein profillerinin bir analizinde, daha fazla çalışma için potansiyel biyobelirteçler olarak zenginleştirme kümelerinden dört protein seçildi. IMP1 proteini, kontrollerle karşılaştırıldığında SMA tip 3 fibroblastlarda önemli ölçüde daha düşüktü, ancak SMA tip 1 hücrelerinde önemli ölçüde daha yüksekti. PYGB proteini, SMA tip 1 hücrelerinde önemli ölçüde artmış olmasına karşın, SMA tip 2 veya tip 3 hücrelerde değişmedi. RAB3B’nin, SMA tip 1 veya tip 3 hücrelerinde hiçbir değişiklik saptanmadan, kontrollerle karşılaştırıldığında SMA tip 2 fibroblastlarda önemli ölçüde arttığı bildirildi. STAT1, SMA tip 3 hücrelerinde önemli ölçüde daha yüksekti, ancak SMA tip 1 veya tip 2 hücrelerinde değildi. Son olarak, bu potansiyel biyobelirteç seviyelerinin, değişen SMN protein seviyelerine yanıt olarak değişip değişmeyeceğini belirlemek için ekip, her bir SMA türünden fibroblastlarda SMN proteinini yapay olarak aşırı üretti. SMA tip 2 fibroblastlarda yalnızca RAB3B üretimi, SMN'ye bağlı bir yanıt gösterdi. Araştırmacılar, bu çalışmanın, SMA'nın farklı şiddetlerinde azaltılmış SMN seviyelerine sınırlı bir çekirdek moleküler yanıt olduğunu gösterdiğini belirttiler. Ayrıca  bunun SMA tipine göre SMA tedavisine daha hedefli bir yaklaşım için alan açtığını sözlerine eklediler.