SBMA'da Nöromüsküler Kavşak Değişiklikleri

Bilim insanları, iki fare spinal ve bulbar müsküler atrofi (SBMA) modelinde hızlı kasılan kas liflerinde sinirlerin kontrol ettikleri kasa bağlandığı yer olan nöromüsküler kavşakta (NMJ) spesifik değişiklikler ortaya çıkardılar. Ekip ayrıca, NMJ değişikliklerinin ciddiyeti ile ilişkili olan metabolik bozukluk ve kas lifi atrofisi için kanıt sağladı. Araştırmacılar, bu bulguların NMJ işlev bozukluğu ile NMJ işlevini geliştirmeye ve SBMA hastalığının ilerlemesini yavaşlatmaya yönelik yaklaşımlara yardımcı olabilecek hem sinir hem de kas değişiklikleri arasındaki ilişkiye ışık tuttuğunu belirttiler.  "Nöromüsküler kavşak patolojisi, spinal ve bulbar müsküler atrofide diferansiyel motor ünite hassasiyeti ile ilişkilidir" çalışması Acta Neuropathologica Communications dergisinde yayınlandı. Kennedy hastalığı olarak da bilinen SBMA, testosteron gibi bir grup erkek cinsiyet hormonu olan androjenlerin reseptör proteinini kodlayan androjen reseptör genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonların, motor nöronlarda veya hareketleri kontrol eden sinir hücrelerinde toksik seviyelere ulaşan anormal bir reseptör proteini ile sonuçlandığı düşünülmektedir. Spesifik olarak, hasar, motor nöron lifinin ucu ile onu bağlayan kas lifi arasında oldukça özelleşmiş bir sinaps olan NMJ'de meydana gelir. Sinapslar, iki sinir hücresinin iletişim kurmasını sağlayan bağlantı noktaları olarak tanımlanır.

Pennsylvania Thomas Jefferson Üniversitesi'ndeki araştırmacılar iki SBMA fare modeli kullanarak alt arka bacaklardaki kasları ve sinirleri analiz edene kadar, NMJ hasarı ve motor ünite savunmasızlığı arasındaki ilişki henüz keşfedilmemişti. Diz ve ayağı esneten bacağın baldırının birincil kası olan gastroknemius kasının incelenmesi, her iki fare modelinde de hızlı seğiren liflerin NMJ sinapsından önce ve sonra önemli değişiklikler gösterdi. Hızlı kasılan kas lifleri, hızlı ve güçlü kas hareketlerini desteklemektedir. Ayrıca sinir liflerinin yapısının korunmasında çok önemli rol oynayan bir protein olan nörofilament ağır zincirinde (NfH) önemli bir eksiklik olduğu gözlemlendi. Ayak hareketlerine katılan incik üzerindeki hızlı seğiren tibialis anterior kaslarında da benzer sonuçlar görüldü. Burada, gastroknemius kasından farklı olarak, değişiklikler sadece NMJ sinapsından sonra gözlendi. NfH'nin fosforile edilmiş NfH adı verilen değiştirilmiş bir versiyonunda da bir artış oldu.

NMJ patolojisi ile hem nöronal hem de kas değişiklikleri arasındaki ilişki

Araştırmacılar, tibialis anterior NMJ'lerinde NfH'deki bu değişikliklerin her iki modelde de gözlemlenen NMJ patolojisinin ciddiyeti ile korele göründüğünü belirtiler. Karşılaştırma yapmak için ekip, yürüme, koşma ve dengeye katılan bacağın arkasındaki soleus kasındaki dayanıklılığı destekleyen yavaş kasılan kas liflerine odaklandı. NMJ sinaps ve NfH seviyelerinde değişikliklere yönelik eğilimler olmasına rağmen, bu özellikler hızlı kasılan kas lifleri için görülenden önemli ölçüde daha azdı. NMJ hastalıklarına neden olan mekanizmaları anlamaya yönelik deneyler, iki fare modeli arasında kastaki asetilkolin reseptörünün (AR) üretiminde önemli farklılıklar bulmadı. NMJ bozukluğu ile NMJ içindeki AR ekspresyonu arasında da önemli bir korelasyon gözlenmedi. Her iki fare modelinde de gastroknemius ve tibialis anterior kaslarının hızlı kasılan liflerinde ve bir modelin yavaş kasılan soleus kasında metabolik değişiklikler bulundu. Tek tek kas liflerinin metabolik durumundan bağımsız olarak, her üç kas tipindeki tüm kas lifleri, her iki fare modelinde de kas atrofisi ile uyumlu olarak, kesit alanında önemli bir azalma gösterdi. Son olarak, kaslardaki hücrelerin yapısının korunmasında rol oynayan ve sürekli kasılmayı sağlamak için yavaş kasılan kas liflerinde yüksek seviyelerde üretilen vinculin proteini araştırıldı. Araştırmacılar, her iki fare modelinde de metabolizmadaki değişimle uyumlu olarak üç kasın hepsinde vinculin üretiminde bir artış olduğunu kaydetti. Kas kasılmasındaki rolleriyle en iyi bilinen bir grup motor proteinin parçası olan miyozin ağır zincir proteininin farklı formlarının üretiminde de genel bir düşüş gözlendi. Araştırmacılar, NMJ patolojisi ile hem nöronal hem de kas değişiklikleri arasındaki ilişkinin derinlemesine anlaşılmasının, SBMA'da NMJ nörotransmisyonunu ve hastalık ilerlemesini arttırmaya yönelik yaklaşımlara yeni bakış açıları sağlamasının muhtemel olduğunu ifade ettiler.