Moleküler Geri Besleme Döngüsü Motor Nöron Hasarını Açıklayabilir Mi?

Yeni bir çalışma, RNA bağlayıcı protein Mid1'in, spinal ve bulbar musküler atrofide (SBMA) sinir hücresi dejenerasyonunu tahrik eden mutasyona uğramış androjen reseptörünün (AR) seviyelerini arttırdığını göstermektedir. Mid1 esas olarak alt motor nöronlarda ifade edildiğinden, sinir hücreleri esas olarak SBMA'dan etkilenmektedir. Çalışmanın araştırmacıları, Mid1 ve mutant AR arasındaki çift yönlü bir geri besleme döngüsünün, bu hücrelerin hastalıkta neden özellikle savunmasız olduğunu açıklayabileceğini öne sürdü. "Mid1, spinal ve bulbar musküler atrofide motor nöronların androjene bağlı aksonal kırılganlığı ile ilişkilidir" çalışması, Cell Death & Disease dergisinde yayınlandı. SBMA, androjen reseptörü veya AR olarak adlandırılan proteini kodlayan gendeki bir mutasyondan kaynaklanır. Spesifik olarak, SBMA'ya neden olan mutasyona, belirli bir üç nükleotit dizisinin aşırı sayıda tekrarlandığı bir CAG-tekrar genişlemesi denir. Mutant AR proteini, DNA'yı barındıran hücresel bölme olan çekirdeğin içinde kümeler oluşturur ve bu, hücresel toksisiteyi tetikler. Alt motor nöronlar, omurilikten vücudun geri kalanına uzanan hareketi kontrol eden sinir hücreleri, öncelikle SBMA'da etkilenir. Bununla birlikte, bu hücreleri mutant AR'ye karşı savunmasız kılan spesifik biyolojik mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır.

Japonya'daki Nagoya Üniversitesi'ndeki bilim insanları, SBMA'nın bir fare modelinden transkriptome verilerini analiz ettiler. Transkriptom temel olarak hücrelerdeki genetik aktivitenin küresel bir görünümüdür. Araştırmacılar, SBMA farelerinde bozulmuş ve esas olarak hastalıktan en çok etkilenen alt motor nöronlarda ifade edilen genleri aradılar. Analizleri, olası bir aday olarak Mid1 adlı bir proteini tanımladı. Mid1, SBMA farelerinde artan seviyelerde aktifti ve genellikle sadece alt motor nöronlarda eksprese edildi. Fare deneyleri, Mid1 proteininin, gelişimin erken aşamalarında başlayan alt motor nöronlarda ifade edildiğini doğruladı. Protein kodlayan bir gen "okunduğunda", hücre, haberci RNA (mRNA) adı verilen bir molekül kullanarak DNA'sında depolanan genetik kodun geçici bir kopyasını oluşturur. Daha sonra mRNA, kodu bir protein yapmak için çeviren hücrenin protein yapım makinesine gönderilir. Mid1 proteini normalde bu çeviride rol oynar ve bu proteinleri yapmak için talimatlar sağlayan mRNA ile etkileşime girerek belirli proteinlerin üretilmesine yardımcı olur. Mid1 proteininin, SBMA'ya neden olan aynı tip mutasyon bir CAG-tekrar genişlemesi barındıran mRNA molekülleri ile etkileşime girdiği bilinmektedir.

Patojenik AR ve Mid1 arasındaki çift yönlü geri bildirimler

Hücrelerde yapılan bir dizi deney, Mid1'in bu mutasyonu barındıran AR proteini için mRNA'ya bağlanabildiğini ve bu bağlanmanın nihayetinde hastalığa neden olan proteinin üretimini arttırdığını gösterdi. Araştırmacılar, AR'ye Mid1 bağlanmasının, CAG-tekrar genişlemesinin uzunluğuna bağlı olduğunu ve potansiyel olarak translasyon yukarı regülasyonu yoluyla patojenik AR'nin protein seviyelerinde bir artışa yol açtığını belirttiler. Diğer deneylerde, araştırmacılar bir omurilik dilimi kültür sisteminde SBMA motor nöronlarının gelişimini incelediler. Sonuçlar, hastalığa neden olan AR mutasyonunun, sinirlerin diğer vücut bölümlerine bağlanmak için kullandığı uzun tel benzeri yapılar olan aksonların gelişimini bozduğunu gösterdi. Mid1 seviyelerinin arttırılması, bu modellerdeki aksonal kusurları daha da şiddetlendirirken, protein seviyelerinin azaltılması daha az kapsamlı akson anormalliklerine yol açtı. Bilim insanları bu çalışmanın, sadece omuriliğin motor nöronlarında eksprese edilen bir mikrotübül ile ilişkili RNA bağlayıcı protein olan Mid1'in, CAG-tekrar genişletilmiş AR mRNA ile etkileşime girdiğini ve SBMA'nın hem hücresel hem de organotipik dilim kültürü modellerinde patojenik AR'nin protein seviyelerini arttırdığını gösterdiğini bildirdiler. Bilim insanları, AR'nin normalde Mid1'i kodlayanlar da dahil olmak üzere birçok genin ifadesini düzenlediğini belirtti. Ekip, SBMA'da mutant AR'nin normal düzenleyici işlevlerini yerine getiremediğini ve bunun da mutant AR üretimini daha da artıran Mid1 proteininin artan üretimine yol açtığını tahmin etti. Araştırmacılar, patojenik AR ve Mid1 arasındaki çift yönlü geri bildirimlerin, SBMA'daki motor nöronların savunmasızlığına katkıda bulunabileceğini sözlerine eklediler.