Hücre Ölümü Proteini SMA’da Motor Nöronların Ölümü ile Bağlantılı Olabilir mi?

Güncel bir çalışma, hücre ölümüyle ilişkili protein c-Fos'un artan üretiminin, iki fare spinal müsküler atrofi (SMA) modelinde motor nöronların ölümüyle yakından bağlantılı olduğunu gösterdi. Motor nöronlar, SMA hastası kişilerde kaybolan kasları kontrol eden sinir hücreleridir. c-Fos doğrudan motor nöronların ölümüne ve SMA'da terapötik bir hedef olarak uygun olmamasına rağmen, savunmasız motor nöronlar için seçici bir belirteç gibi göründü. Araştırmacılar yeni terapötik yaklaşımları değerlendirirken bunun değerli bir okuma olabileceğini ifade ettiler. Frontiers in Cellular Neuroscience dergisinde "p53'e bağımlı c-Fos ifadesi, spinal müsküler atrofi fare modellerinde motor nöron ölümü için bir belirteçtir ancak uygulayıcı değildir" çalışması yayımlandı. Motor nöronlar, SMN proteinindeki kalıtsal bir eksikliğin sonucu olarak SMA'da ölür. SMN vücuttaki çoğu hücrede bulunsa da, motor nöronlar eksikliğine karşı özellikle savunmasız görünmektedir. Tümör baskılayıcı protein p53, hücrelerin kanserli hale gelmesini önlemede çok önemli bir rol oynar. p53, DNA hasarını tespit etmekle birlikte DNA'yı onarmak veya çok fazla hasar olduğunda anormal hücrelerin büyümesini önlemek ve hücre ölümünü tetiklemek için genleri aktive eder. Kanıtlar, p53'ün anormal üretiminin seçici olarak SMA'da motor nöronların ölümüne neden olduğunu göstermektedir. Ancak ablukası, kanser riski nedeniyle tedavi edici bir seçenek değildir.
c-Fos'un p53'e bağlı, farklı SMA fare modelleri dejenere motor nöronları işaret ediyor
Bunun yerine, Almanya'daki Leipzig Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, şiddetli bir SMA fare modelinin savunmasız motor nöronlarında c-Fos, perp ve fas dahil olmak üzere p53 aracılı hücre ölümünün potansiyel hedef genlerini araştırdılar. Omurganın tabanındaki (L1) omurilik bölümlerindeki motor nöronlar, bu modelde motor nöron ölümünün zirvede olduğu doğumdan dört gün sonra (P4) ve motor nöron ölümü çok az olan veya hiç olmayan doğumdan 10 gün sonra (P10) incelendi. Araştırmacılar, sağlıklı farelerle karşılaştırıldığında, perp ve fas genlerinin aktivitesinin SMA farelerinde P4'te yükseldiğini, ancak P10'da L1 motor nöron ölümü süreci zaten tamamlandığında yükselmeye devam ettiğini yazdı. Buna karşılık, c-Fos gen aktivitesi P4'te güçlü bir şekilde artmasına karşın P10'da normal seviyelere düştü, bu da yalnızca c-Fos'un şiddetli bir SMA fare modelinde motor nöron ölümüyle zamanında ilişkili olduğunu gösterdi. Tutarlı bir şekilde, c-Fos protein seviyeleri doğumdan bir gün sonra önemli ölçüde arttı, P4'te zirveye ulaştı ve hassas SMA motor nöronlarında doğumdan sonraki 10. günde sağlıklı farelerle karşılaştırılabilir seviyelere düştü. Dirençli motor nöron havuzlarında, c-Fos protein seviyeleri, değerlendirilen tüm zaman noktalarında sağlıklı farelerinkilerle karşılaştırılabilir düzeyde kaldı. Araştırmacılar, bu sonuçların, savunmasız SMA motor nöron havuzlarında c-Fos yukarı regülasyonu miktarı ile meydana gelen motor nöron ölümü arasında güçlü bir korelasyon olduğunu ortaya koyduğunu belirttiler.
Son olarak, hassas motor nöronlardaki c-Fos aktivasyonunun farklı SMA türlerinde meydana gelip gelmediğini araştırmak için ekip, SMA'nın bir ara formunun bir fare modelinde c-Fos gen aktivitesini ölçtü. Bu farelerde, L1 motor nöron ölümü geç bir aşamada, doğumdan 27 gün sonra gerçekleşti. Doğumdan sonraki 22. güne kadar, ara SMA fare modelinin motor nöronlarındaki c-Fos aktivitesi, kontrol seviyelerine benzerdi. Araştırmacılar, 27. günde c-Fos aktivitesinin ikiye katlandığını ve motor olmayan nöron hücrelerinde herhangi bir değişiklik gözlemlenmediğini yazdı. SFT tedavisi, ciddi SMA modelinde olduğu gibi, ara SMA fare modelinde c-Fos aktivitesinin p53'e bağlı olduğunu doğruladı. Araştırmacılar, birlikte ele alındığında, c-Fos'un p53'e bağlı, farklı SMA fare modellerinin dejenere motor nöronlarını işaret ettiğini ifade ettiler. Ayrıca hücre ölümüyle ilişkili proteinin SMA'da ve muhtemelen diğer p53 ile ilişkili nörodejeneratif hastalıklarda potansiyel bir teşhis okuması olarak kullanılabileceğini sözlerine eklediler.