Hayatta Kalma Motor Nöron Protein Eksikliği Mikroglia Reaktivitesini Değiştirebilir Mi?

Spinal müsküler atrofi (SMA), kas güçsüzlüğü ve ardından atrofi ile sonuçlanan yıkıcı bir kalıtsal nörolojik hastalık olarak tanımlanmaktadır. Dünya çapında 11.000 canlı doğumdan 1'ini etkileyen SMA, bir zamanlar bebek ölümlerinin önde gelen genetik nedenlerinden biri olarak kabul edildi. SMA hastaları gelişimsel dönüm noktalarını karşılamakta güçlük çekmektedir ve vakaların çoğunun tedavi edilmezlerse iki yaşından sonra nadiren hayatta kaldıkları gözlemlenmiştir. SMA, hayatta kalma motor nöron (SMN) proteininin yetersiz üretimi ile sonuçlanan, SMN1 genindeki delesyonlar veya mutasyon ile karakterize edilir. Mevcut FDA onaylı terapötikler, SMN protein düzeylerini artırmayı amaçlamaktadır. Bununla birlikte, etkinlik ve toksisite hastalar arasında farklılık göstermektedir ve  bu da daha fazla terapötik optimizasyonun gerekli olduğunu düşündürür. SMA patogenezinin birçok yönünü ele alan kombinatoryal terapi, ortaya çıkan bir konu olmuştur. SMN proteini tüm dokularda her yerde eksprese edilir ve diğer birçok fonksiyonun yanı sıra küçük nükleer ribonükleoproteinlerin (snRNP'ler) birleştirilmesinde köklü bir role sahiptir. Omuriliğin ventral boynuzundaki motor nöronlar, düşük SMN protein seviyelerine karşı en savunmasız olan nöronlardır. Ayrıca, tek başına motor nöronlarda SMN'nin tükenmesi, SMA hastalığının ilerlemesinde glianın  katkısını düşündüren daha hafif bir hastalık fenotipi üretmektedir. SMA hastalığının ilerlemesine katkıda bulunan periferik ve CNS bağışıklık hücreleri ile çoklu sistem bozukluğu olarak SMA'yı destekleyen artan kanıtlar vardır. CNS içinde glia, dengeyi korumakla birlikte pH tamponlama, iyon değişimi, glutamat geri dönüşümü, sinaps yapısı stabilizasyonu ve enkazın temizlenmesi yoluyla nöronal hayatta kalmaya yardımcı olmaktadır. Yapılan çalışmalarda, oligodendrosit gelişimi ve CNS miyelinasyonunun, SMA farelerinde normal olduğu gözlemlenmiştir. Bu durum, oligodendrosit fonksiyonunun SMA'da potansiyel olarak bozulmamış olduğunu düşündürmüştür.

Mikroglianın SMA farelerinin omuriliklerinde reaktif bir morfoloji benimsemiştir.

Mikroglia, uyaranın tipine ve diğer uzaysal-zamansal faktörlere bağlı olarak nöroprotektif veya nörotoksik olabilmektedir. Bir SMA fare modelinde tam mikroglia ablasyonunun, motor nöron ölümünü engellemediği gözlemlenmiştir. Bununla birlikte, mikroglianın sağlık ve hastalıktaki bağışıklık fonksiyonlarının spektrumu göz önüne alındığında, mikrogliayı tamamen ortadan kaldırmanın, mikroglianın SMA hastalığının ilerlemesine farklı katkılarını gizleyebilmesinin mümkün olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmada, SMA model farelerde ve insan kaynaklı pluripotent kök hücresinden (iPSC) türetilen SMA mikroglialarında SMN eksikliğinin mikroglia reaktivitesi üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Araştırmacılar mikroglianın SMA farelerinin omuriliklerinde reaktif bir morfoloji benimsediğini göstermiştir. Ablasyon lenfositleri, SMA mikroglianın reaktif morfolojisini değiştirmediği ve SMA farelerinin hayatta kalmasını veya motor fonksiyonunu iyileştirmediği bildirilmiştir. Bu da periferik immün hücrelerin SMA fenotipi üzerindeki sınırlı etkisini göstermektedir. Araştırmacılar iPSC'den türetilen SMA mikroglianın bir amoeboid morfolojisi benimsediğini ve reaktif bir transkriptome profili, artan hücre göçü ve gelişmiş fagositik aktivite sergilediğini bulduklarını bildirmişlerdir. Önemli olarak, motor nöronların hücre morfolojisi ve elektrofizyolojik özelliklerinin, SMA mikrogliadan koşullandırılmış ortam ile inkübe edildiklerinde değiştikleri gözlemlenmiştir. Sonuç olarak, bu veriler SMN eksikliği olan mikroglianın reaktif bir profil benimsediğini ve SMA nöropatolojisi üzerinde potansiyel etkisi olan abartılı bir inflamatuar yanıt sergilediğini ortaya koymuştur.